Esclerosis Múltiple: Nuevos conocimientos sobre los mecanismos de la esclerosis múltiple: rol de los lípidos para controlar la inflamación y la neurodegeneración
Nuevos conocimientos sobre los mecanismos de la esclerosis múltiple: rol de los lípidos para controlar la inflamación y la neurodegeneración
New Insights into Mulple Sclerosis Mechanisms: Lipids on the Track to Control Inflammation and Neurodegeneration.
Maria Podbielska, Joan O’Keeffe , Anna Pokryszko-Dragan
Los lípidos juegan un papel central en la patogénesis de la EM. Se destaca la utilidad de marcadores lipídicos en la predicción y el seguimiento de la EM, particularmente en su etapa progresiva. Además, aumentan opciones de tratamiento nuevas, efectivas y específicas, que involucran lípidos como objetivos terapéuticos.
Introducción
Los lípidos no solo participan en la formación de la vaina de mielina, sino que también en la señalización celular, comunicación y transporte en SNC. Parecen candidatos probables para biomarcadores de procesos subyacentes a la fase activa y progresiva de EM, así como objetivos potenciales para intervenciones terapéuticas.
Se ha explorado el papel de lípidos bioactivos, (Cer), en mecanismos de desmielinización en EM. Su liberación de oligodendrocitos estresados o dirigidos por citoquinas in-vivo puede «transmitir» la señal de muerte celular y promover respuesta autoinmune. La secreción de exosomas podría ser potencialmente útil como marcador de diagnóstico o pronóstico. Los exosomas cargados de Cer impulsan la desmielinización inflamatoria aguda en EM.
El impacto de los oxisteroles en la autoinmunidad de EM pueden asociarse con desmielinización. Alrededor del 70 % del colesterol cerebral se presenta en mielina, mientras la parte restante se divide entre astrocitos, microglía (20 %) y neuronas (10 %). Varios destacan la importancia de los oxiesteroles producidos por auto-oxidación, específicamente el 7-cetocolesterol (7-KC) y el 7β-hidroquicolesterol (7β-OHC) en EM, donde parecen ser potentes inductores de muerte celular de oligodendrocitos.
Impacto de lípidos en la progresión de EM
La observación más importante es el aumento de niveles de C1P en lesiones de In-MS. El C1P podría ser un biomarcador potencial de la fase progresiva de la EM. La capacidad de C1P para mediar liberación de ácido araquidónico y para activar la fosfolipasa A2α citosólica del grupo IVA (cPLA2α), el liberador limitante de la velocidad del ácido araquidónico utilizado para la producción de eicosanoides proinflamatorios, puede disminuir la liberación de ácido araquidónico. y la generación posterior por productores de eicosanoides como la ciclooxigenasa (COX)-1 o COX-2 .
El aumento de concentración de S1P en LCR en EM implica mediadores de lípidos bioactivos en el desarrollo de la rama neurodegenerativa, y correlación entre los niveles de S1P en LCR y sangre indica que la S1P no se reparte pasivamente en LCR. Las observaciones en roedores muestran que S1P exhibe fuerte actividad proinflamatoria y astrocitos del cuerpo estriado de embriones de ratón sometidos a S1P sufren gliosis y pueden predecir un fenotipo que se encuentra en algunas lesiones de EM.
Lípidos como biomarcadores del curso de EM
Se requiere análisis funcional de las alteraciones de los lípidos descritas para comprender los mecanismos que sustentan la progresión de la EM.
Los niveles séricos de 24(S)-OHC se correlacionaron negativamente con las mediciones normalizadas del volumen cerebral en imágenes de resonancia magnética (IRM) de pacientes con EM RR. Durante 5 años de seguimiento, se observó correlación positiva entre aumento de los niveles plasmáticos de colesterol LDL (LDL-C) y aparición de nuevas lesiones T2, mientras que el aumento de HDL-C se correlacionó inversamente con la tasa de atrofia de sustancia gris en la resonancia magnética, tanto para EM recurrente-remitente (como progresiva.
Implicaciones terapéuticas actuales y futuras basadas en lípidos
El primer agente aprobado para el tratamiento de la EMRR activa, fingolimod, análogo estructural de la esfingosina, se une a cuatro de los cinco S1PR para producir regulación a la baja prolongada. Su modo de acción está asociado a migración limitada de linfocitos con secuestro en los ganglios linfáticos. Además de la prevención de la entrada de células T autorreactivas en SNC, el fármaco también afecta el desarrollo y la función de los subconjuntos de células T y contribuye a su apoptosis. En la EMRR activa incluye reducción de la tasa de recaídas y la acumulación de discapacidad relacionada con la recaída, una disminución de lesiones en SNC y disminución de la tasa de atrofia cerebral.
El Ozanimod agonista S1PR1 y S1PR5 contribuye a la internalización y degradación de S1PR1, impidiendo su reinstalación en la membrana y puede activar células en SNC, promover regeneración de mielina y prevenir pérdida neuronal.
Ponesimod, un derivado de la iminotiazolidinona, tiene efectos potentes en S1PR1, lo que resulta en su internalización, degradación y antagonismo funcional. Ambos fármacos han sido aprobados para su uso en EMRR activa .
Siponimod, modulador selectivo de S1PR1 y S1PR5, único agente aprobado para el tratamiento de SPMS. Reduce el riesgo de progresión de la discapacidad, el aumento de carga de nuevas lesiones y la atrofia cerebral en la resonancia. El siponimod influye en células B y T periféricas, ejerce efectos neuroprotectores, previene la pérdida neuronal y la degeneración sináptica, modula actividad de microglía y mejora la degeneración de los oligodendrocitos.
El dimetilfumarato (DMF) es eficaz en la EMRR. Sus propiedades están asociadas con disminución del número de linfocitos y un cambio en la subpoblación Th (de Th1 y Th17 a Th2), da como resultado reducción de infiltración inflamatoria y producción de citocinas.
La biotina estabiliza actividades antioxidantes y restaura función mitocondrial deteriorada. Regula la biogénesis y metabolismo de lípidos, especialmente de cardiolipinas y ácidos grasos saturados, favoreciendo aquellos con propiedades antiinflamatorias y antioxidantes.
Otro fármaco que modula el metabolismo de SL es miglustat, inhibidor de la GluCer sintasa, suprime la EAE progresiva crónica, mejorando actividad de los astrocitos. Es buen candidato para su uso la EM progresiva.
La administración oral de resolvina D1 a ratones B6 inducidos con EAE crónica, mejoró el curso de la enfermedad. Los efectos de los mediadores de lípidos derivados de omega-3 y omega-6 (resolvina, lipoxina y neuroprotectina) se investigaron en leucocitos humanos y líneas de células endoteliales cerebrales. Mostraron reducción de la respuesta inflamatoria, disminución de la activación y migración de monocitos, inhibiendo disfunción endotelial.
La activación de LXR estimula la expresión del gen de mielina, así como la maduración de células oligodendrogliales y su actividad remielinizante. Los oxiesteroles, que actúan como agonistas de LXR, parecen candidatos prometedores para terapias inductoras de remielinización. Se observó remielinización, además de la lesión inflamatoria crónica suprimida, después de su administración en un modelo animal de EAE.
Monitoreo de la respuesta terapéutica
En pacientes con EMRR, tratados con DMF, se observaron cambios significativos en el perfil de lípidos plasmáticos después de 6 meses, en comparación con controles sin tratamiento. Los hallazgos incluyeron un aumento de PL, lisoPL y plasmalógenos, junto con disminución de ácidos grasos libres circulantes. Se observó una correlación entre niveles alterados de ácidos grasos y el recuento de linfocitos (células T CD8+).
Conclusiones y Direcciones Futuras
Las alteraciones de vías metabólicas de lípidos pueden desempeñar un papel clave en mecanismos patogénicos. Las subespecies SL, PL, glicerolípidos y esteroles parecen temas prometedores. Los mecanismos relacionados con lípidos son relevantes para desmielinización inflamatoria activa, que afecta el reconocimiento de antígenos, así como la función de activación y regulación de iNKT y las células T. Otras alteraciones contribuyen a la lesión inflamatoria crónica, al estrés oxidativo subyacente y la neurodegeneración.
Abreviaturas
C1P ceramida 1-fosfato – Cer ceramida – SNC sistema nervioso central – COX ciclooxigenasa – cPLA2α fosfolipasa – A2α citosólica – LCR líquido cefalorraquídeo – DMF dimetilfumarato – EAE Encefalomielitis autoinmune experimental – HDL-C Colesterol de lipoproteínas de alta densidad – Células iNKT Células T asesinas naturales invariantes – LXR Receptor X hepático nuclear- lisoPL lisofosfolípido – EM esclerosis múltiple – OHC hidroxicolesterol – EMRR esclerosis múltiple remitente-recurrente – S1P esfingosina 1-fosfato – SL esfingolípido
SPMS esclerosis múltiple progresiva secundaria
Fuente: Adaptado de Int J Mol Sci. 2021 Jul 7;22(14):7319.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34298940/