Esclerosis Múltiple: Diversidad y función de células gliales en esclerosis múltiple

Diversidad y función de células gliales en esclerosis múltiple

Diversity and function of Glial Cell Types in Multiple Sclerosis
Lucas Schirmer , et al

La diversidad de subtipos es tema emergente en la esclerosis múltiple (EM). Recientes estudios sugieren aparición de nuevos subtipos gliales homeostáticos y reactivos y brindan información sobre eventos durante la progresión de la enfermedad. La hibridación in-situ de ARN ha permitido ‘mapear’ la expresión génica disregulada a subtipos gliales dentro del microambiente de la lesión de EM. 

Tipos de células gliales del SNC relevantes en EM

Los OL son células mielinizantes del SNC y se originan a partir de las OPC. Junto con los astrocitos, estas células macrogliales comprenden derivados neuroepiteliales en comparación con células microgliales. Dado que la desmielinización es sello de EM, los OL se han reconocido como objetivos naturales en EM. 

Los astrocitos son la población glial más abundante en SNC de mamíferos con funciones cruciales y especializadas para apoyar a las neuronas, eliminar las sinapsis excitatorias, establecer y mantener circuitos de red, así como la conducción saltatoria y la homeostasis de iones y agua a lo largo de fibras . Estas funciones se ven comprometidas en condiciones inflamatorias, en las que los astrocitos necesitan compensar alteraciones extracelulares en la concentración de diversos factores solubles, como los neurotransmisores, el agua y los iones. 

La microglía son células mieloides con variedad de funciones homeostáticas y claves en el inicio y propagación de la inflamación en múltiples enfermedades neurológicas. Esto se refleja en nuevos estudios que apuntan a la microglía como determinantes celular clave de la progresión de la enfermedad, la neurodegeneración y el potencial de remielinización .

Células del linaje OL parecen estar compuestas por dos poblaciones distintas: un grupo abundante de OPC proliferativas con diversas funciones y OL productoras de mielina madura con grandes demandas metabólicas. Es razonable suponer que las OPC probablemente desempeñen un importante papel de apoyo en la homeostasis, pero también pueden responder a la lesión tisular, diferenciándose en nuevas OL o facilitando las respuestas inmunitarias, según señales microambientales. Si bien está bien establecido que las OPC inmunitarias no pueden producir mielina y pueden promover la citotoxicidad que da como resultado su agotamiento, se desconoce si su perfil transcripcional está asociado con un fenotipo diferenciado terminal o si es reversible con la resolución de la inflamación. Diversidad de subtipos de astrocitos: relevancia para EM y la desmielinización inflamatoria experimental

Morfológicamente, los astrocitos se dividen en dos amplias categorías restringidas regionalmente: astrocitos protoplásmicos de GM y astrocitos fibrosos de áreas WM. Es probable que la diversidad de astrocitos sea un determinante clave del destino de lesiones de EM que pueden ocurrir en SNC. Se han informado diferencias entre reactividad de astrocitos corticales y subcorticales en lesiones de EM.

Las lesiones de WM subcorticales son más agresivas y expansivas en comparación con lesiones de GM en EM.  Los astrocitos en  lesiones de MS WM también se han caracterizado por la presencia intracelular de mielina en combinación con la regulación positiva del marcador lisosomal LAMP1 y el receptor depurador de la superficie celular LRP1, importante para la captación de lipoproteínas. Esto sugiere capacidad para digerir restos de mielina y una función para los astrocitos reactivos en la EM. Por lo tanto, junto con su papel como presentadoras de antígenos y potencialmente fagocitadoras, los astrocitos reactivos pueden adoptar funciones de células inmunitarias innatas clásicas de una manera posiblemente restringida a la región.

Los astrocitos homeostáticos exhiben alto nivel de diversidad interregional en todo el SNC. Existe un grado similar, si no mayor, de diversidad de subtipos entre diferentes astrocitos reactivos. Estos pueden tener funciones perjudiciales y beneficiosas. Será importante caracterizar completamente la amplitud de subtipos de astrocitos para que puedan ser un objetivo potencial de una manera estratificada en futuras terapias para EM.

Por otra parte, estudios recientes han revelado una función compleja para la microglía con roles tanto perjudiciales como beneficiosos en el proceso de la enfermedad, proporcionan la primera evidencia inicial de un papel funcional directo, aunque multifacético, para las células mieloides bajo desmielinización inflamatoria.

En resumen, la microglía y otras células mieloides desempeñan diversas funciones en el cerebro con EM. Estas funciones pueden ser perjudiciales y conducir a la propagación de la inflamación, la destrucción de tejidos y la atrofia del SNC. Sin embargo, tanto la microglía proinflamatoria como la antiinflamatoria pueden desempeñar funciones beneficiosas en la limpieza de desechos y promoción de la regeneración. Dado que el mismo tipo de célula desempeña funciones aparentemente opuestas.

Observaciones finales

Estudios recientes de expresión génica de una sola célula y el mapeo de tejidos transcriptómicos, que incluyeron tejidos de EM post mortem, han avanzado más en nuestra comprensión de los subtipos gliales en varias regiones del SNC en diferentes etapas de inflamación. 

Los tipos de células gliales desempeñan funciones diversas y, a veces, opuestas en la patobiología de EM. Estos roles pueden ser perjudiciales y conducir a propagación de la inflamación, destrucción de tejidos y atrofia del SNC, como se muestra en la señalización inmunitaria aberrante que puede provocar daño neuronal a través de factores del complemento y autodestrucción a través de la clase MHC Presentación de antígeno I. Sin embargo, los subtipos gliales pro y antiinflamatorios pueden desempeñar funciones beneficiosas en la eliminación de desechos y la promoción de la reparación, como se muestra en la fagocitosis de mielina mediada por astrocitos, o en células mieloides proregenerativas .

Reflejos

Las tecnologías transcriptómicas unicelulares han revolucionado nuestra comprensión de los tipos de células gliales homeostáticas y reactivas durante la progresión de la enfermedad en modelos experimentales y en muestras de tejido de EM humana, que pueden reflejar diferentes etapas de daño tisular.

Los tipos de células gliales homeostáticas y reactivas muestran heterogeneidad intra e interregional en diferentes áreas del sistema nervioso central (SNC) y dentro de las lesiones inflamatorias y desmielinizantes.

Los subtipos gliales reactivos están muy polarizados en función de criterios morfológicos, transcriptómicos y funcionales, y tienen papeles aparentemente opuestos en la promoción o supresión de la inflamación y el daño tisular adicional.

Abreviaturas:

EM: Esclerosis Múltiple, GM: Contenido de SL de una materia gris alterada, MHC: Complejo Mayor de histocompatibilidad, OL: Oligodendrocito, OPC: Célula precursora de oligodendrocito, SL: Esfingolípidos, SNC: Sistema Nervioso Central, WM: Materia Balanca

Trends Immunol. 2021 Mar;42(3):228-247
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33593693/